创新背景

在全球范围内，每100人中就有1人患有精神分裂症。精神分裂症是全球致残的15大主要原因之一。治疗精神分裂症的方法有一定的副作用，如果有一种有效的药物可以让患者服用，从生物化学上解释其有效的原因是非常有必要的。

创新过程

日本东京大学的研究团队对被诊断为精神分裂症患者的遗传研究发现，精神分裂症可能与运动蛋白家族3b (KIF3B)基因以及另一种参与人体内部合成甜菜碱的基因的变异有关。甜菜碱最初是从甜菜中分离出来的，通常与食物的甜味或鲜味有关。健康水平的甜菜碱通常来自外部食物和人体内元素的合成。甜菜碱补充剂已用于临床治疗代谢性疾病同型胱氨酸尿。

研究对哺乳动物体内运动蛋白超家族的所有45个成员进行了分类，其中大多数编码在细胞内移动物质的运动蛋白。通常情况下，KIF3B蛋白与另一种运动蛋白超家族蛋白结合，通过上下移动的方式在整个神经元中运输货物。

只有一个KIF3B基因功能拷贝的小鼠避免社交互动，研究人员将其用作精神分裂症的行为指标。在补充甜菜碱的饮食中具有相同突变的小鼠表现出正常的社会行为。左上：在标准饮食中饲养的遗传正常小鼠相互相互作用。右上：以标准饮食饲养的突变小鼠避免社交互动。右下：在补充三倍于正常量的甜菜碱的饮食中饲养的遗传正常小鼠的社交互动没有变化。左下：在饮食中补充三倍于正常量的甜菜碱的突变小鼠表现出正常的社交互动。

研究使用的小鼠只有一个KIF3B基因的功能副本，经常被用作精神分裂症的动物模型。在一项名为“脉冲前抑制”的测试中，这些小鼠避免社交活动，并表现出与人类精神分裂症患者一样的微弱反应。脉冲前抑制是测量它们在听到突然的、响亮的声音和较低的声音之前受到的惊吓程度。KIF3B突变小鼠在饮食中添加三倍于正常量的甜菜碱后行为正常，这表明甜菜碱补充剂可以治疗精神分裂症症状。

为了弄清楚甜菜碱对小鼠产生影响的原因，研究人员在实验室培养了KIF3B突变的神经细胞，并添加荧光标签，以便观察细胞骨架的形成。

研究人员记录了健康大脑神经元（KIF3B+/+，左上）和与精神分裂症相关的基因突变神经元（KIF3B+/-，右上）的10秒生长。青色或蓝色标记微管，微管是细胞骨架的一个组成部分。粉红色标志着另一种成分，丝状肌动蛋白。健康细胞表现出肌动蛋白的动态、尖刺运动以及肌动蛋白和微管之间的明显分离。为突变细胞提供补充甜菜碱（KIF3B+/-，右下角恢复正常运动和结构。甜菜碱似乎对健康细胞没有影响（KIF3B+/+，左下角）。

健康神经元的形状像一个被树枝(树突)包围的细胞体，附着在一个长树干(轴突)上。在实验室中培养的KIF3B突变神经元有一种不寻常的超支化结构，有太多的树突。在精神分裂症患者捐赠的大脑样本中也可以看到类似的超支化神经元，无论他们在世时接受了什么治疗或药物。

在健康的神经元发育过程中，细胞的主体充满了一种叫做微管蛋白的骨架成分。同时，由于另一种叫做丝状肌动蛋白的骨架成分的运动，细胞的前生长锥向外形成一种尖尖的、不稳定的运动。在KIF3B突变体中，这种名为瓣体动力学的运动明显减少，微管蛋白和肌动蛋白之间的区分也变得模糊。

创新关键点

研究深入探索甜菜碱减轻患有导致精神分裂症的基因突变的老鼠的行为症状的机制，观察未成熟脑细胞的荧光染色边缘，明确甜菜碱是通过保护构建神经元细胞骨架的蛋白质发挥作用。